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药品生产洁净环境风险管理

时间:2020-06-01 16:41:58 点击:

在药品生产过程中,存在着各种各样的影响药品质量的因素,包括环境空气带来的污染,药品间的交叉污染和混淆,操作人员的人为差错等。为此,我国制定了《药品生产质量管理规范》简称中国GMP,要求药品生产企业进行强制GMP认证。GMP中,对药品生产环境中的洁净级别、温湿度、压差、风速、换气次数、微粒等做了明确的规定,

    为了使药品生产环境受控,药品生产企业对厂房安装空调净化系统。

药品生产企业空调净化系统主要通过对药品生产环境的空气温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物等的控制和监控,确保环境参数符合药品质量的要求,避免空气污染和交叉污染的发生,同时为操作人员提供舒适的环境。同时还可起到减少和防止药品在生产过程中对人造成的不利影响,并且保护周围的环境。

下面从洁净厂房的洁净级别、温湿度、压差、风速、换气次数、微粒等洁净环境参数方面论述风险管理的重要性

一、洁净室洁净级别的规定及悬浮粒子、微生物等的控制和监控

1.1、风险分析:

1.1.1、对无菌产品而言,生产环境对产品的主要风险在于生产环境中的微粒和微生物可能对产品产生的污染以及进入无菌生产环境中的物品、人员、设备对产品的交叉污染。

1.1.2、生产洁净环境是一个动态的概念,它是环境控制的各项措施综合作用的结果。

1.1.3、2010版GMP对生产洁净环境提出了新的要求,以尽可能的降低微粒和微生物对产品的污染。

 

1.2、2010版GMP《附录1:无菌药品》对洁净级别的规定及悬浮粒子、微生物规定如下

第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条      无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:

    A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

   B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

   C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

  以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态(3)

≥0.5μm

≥5.0μm(2)

≥0.5μm

≥5.0μm

A(1)

3520

20

3520

20 

B

3520

29

352000

2900

C

352000

2900

3520000

29000

D

3520000

29000

不作规定

不作规定

第十一条  应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测,应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

洁净区微生物监测的动态标准(1)如下:

洁净度级别

浮游菌

cfu/m3

沉降菌(f90mm)

cfu /4小时(2)

表面微生物

接触(f55mm)

cfu /碟

5指手套

cfu /手套

A级

<1

<1

<1

<1

B级

10

5

5

5

C级

100

50

25

D级

200

100

50

注:

1)表中各数值均为平均值。

2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数

第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

洁净度级别

最终灭菌产品生产操作示例

C级背景下的局部A级

高污染风险(1)的产品灌装(或灌封)

C级

1.产品灌装(或灌封);

2.高污染风险(2)产品的配制和过滤;

3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封);

4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。

D级

1.轧盖;

2.灌装前物料的准备;

3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。

注:

1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;

2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

洁净度

级别

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

B级背景下的A级

1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖(2)等;

2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制;

3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;

4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

B级

1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运;

2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。

C级

1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;

2.产品的过滤。

D级

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。

注:

1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

 

1.3  无菌室洁净级别的控制措施

1.3.1生物洁净技术的原则
     对微生物污染的控制,从生物洁净技术的角度而言,有四个原则:
  对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌;(如用高效滤器、电子自净   气、臭氧发生器等);
 使室内微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外;(换气次数及最佳的进风口与回风口的设计)
 不让室内的微生物粒子积聚和衍生(气流**形式及合格的净化装修);
 防止进入室内的人员或物品散发细菌,如不能防止,则应尽量限制其扩散。
  在上述原则中:两项与除菌及灭菌的措施,操作及管理有关。而两项与室内气流形式和换气次数有关。良好的气流形式可以使这两项内容得以圆满完成。
   必须指出:洁净室微生物的污染的控制,是严格的管理和限制人员的进入与除菌密切关联的。良好的除尘、除菌措施,例如:防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的内容。

1.3.2 洁净室空气净化设备配置的控制

     确保洁净室的洁净级别达到要求,洁净室净化空调系统必须设置三级空气过滤,制生产企业的净化空调系统一般设计初中效两级过滤于中央空调机组中,采用洁净室末端高效送风口进行高效过滤后的洁净风送洁净室,正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素:
    初效滤器:主要是滤除大于10微米的尘粒,用于新风过滤和对空调机组作保护,滤料为WY-CP-200涤沦无纺布,它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。当滤材积尘到一定程度,通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。
    中效滤器:主要是滤除1-10微米的尘埃颗粒,一般置于高效滤器前,风机之后,用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器,滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。
    亚高效滤器:可滤除小于5微米的尘埃颗粒,滤材一般为玻璃纤维制品。
97%以上,高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用2-3年。.   

 4)高效过滤器(HEPA):主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒,一般装于净化空调通风系统末端,即高效送风口上,滤材为超细玻璃纤维纸,滤尘效率为99 %,因此HEPA对细菌的滤除率基本上是100%,即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。

1.3.3、洁净区工艺设备的要求

   2010版GMP的要求

第五十三条 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

第一百九十条 在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。

如我公司采用密闭真空转料系统及密闭分装称量系统。

1.3.4、物料、人员进入洁净区的控制

洁净室的灰尘主要来源于人其占80%-90%,来源于建筑物是次要的仅占10%-15%,来源于净化送风系统的就更少了。
1.3.4.1、风险主要来源: 人员

1.3.4.2、对人员风险控制的基本方法

建立并保持良好的质量保证体系

应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作,生产操作人员应掌握微生物的基本知识养成良好的卫生习惯

所有人员应明确理解自己的职责

应配备质地良好的个人防护服装,所有进入洁净区的人员需要进行更衣培训,制定合理的洁净服管理规范

工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险

掌握与之相关的GMP原则

接受良好的培训并通过考核。

 

二、洁净室温、湿度控制

2.1、温、湿度的风险:

2.1.1、洁净室内温、湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、以及操作人员的舒适度,不适,可能导致人员释放更多带微生物的微粒(汗水和呼出的微粒),从而影响产品的质量;

2.1.2、较高的温度和湿度会加快表面微生物和霉菌的生长速度、对产品质量产生影响;

2.1.3、温度和湿度取值不当可能会引起微粒和微生物负荷的增加给产品带来风险,例:湿度超过70%,久而久之会导致某些区域滋生霉菌。

2.2  药品GMP指南《厂房设施与设备》提出参考值。

一般要求:A、B级洁净区温度:20℃-24℃,相对湿度45-60%

          C、D级洁净区温度:18℃-26℃,相对湿度45-65%

      特殊要求:企业根据风险评估的结果确定。

2.3 洁净室的温、湿度由空调净化系统提供,有手动及电动二种方式。

 

三、洁净室压差和压差梯度的控制

  为防止外界污染物随空气从围护结构的门窗或其它缝隙渗入洁净室内,以及防止当门开启后空气从低洁净区倒流向高洁净区,必须使洁净室内的空气保持高于邻区的静压值,这是空气净化中的又一项重要措施。
  洁净室正压是通过使净化系统的送风量大于回风量和排风量的方法来达到。维持洁净室正压所需的量,要根据围护结密封性能的好坏来确定。

3.1 2010版GMP的要求

第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统,使生产区有效通风,并有温度、湿度控制和空气净化过滤,保证药品的生产环境符合要求。

 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。

 口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置,企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制;应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;

3.2压差的风险

3.2.1 不同洁净区域的压差控制紊乱导致污染。

3.2.2 关键工序相邻房间的压差和压差梯度控制不当,可能会带来污染和交叉污染。

3.3控制风险的基本方法

3.3.1合理的利用压差来控制气流的流向,从而控制交叉污染的风险。压差和压差梯度的设计是关键,提高关键房间的静压差,降低产生污染的操作间静压差,采用气锁将洁净、非洁净区域隔离等。

3.3.2压差的控制方法:手动平衡、全自动动态控制

3.3.3日常的压差监测和回顾性评估。

压差梯度的定义:用以保证空气自一个高压区向一低压区流动的梯度压差系统。

正的静压差是洁净室抵挡外来污染的一个重要参数,负的静压差是洁净室防止污染外溢的一个重要参数。

梯度压差式维持生产区域无菌、无尘生产环境的保证,也是防止交叉污染的前提。关键要实现生产区有序的梯度压差,使定向气流从高级别洁净室流向相邻低级别洁净室,避免污染。

应在相对负压的压差系统下进行高活性产品的生产。

确保室间压差的最适值为12.5Pa

无菌操作区压差梯度的举例:(见图)

  3.3.4降低压差风险的具体措施:

A、 无菌药品生产的压差值一般有核心区向外呈梯度递减设计。

B、 在空调系统的送风各段空气过滤器之间安装压差表,分别测量运行中过滤器的上气流侧及与室内的空气压差,定期观察其压差的变化。

——初效过滤器、中效过滤器、或其它空气过滤器上气流侧与下气流侧之压差,大于或等于2倍时,应考虑清洗或更换。

——高效过滤器(HEPA)要进行完整性测试,风量为原风量的70%时考虑更换或高效过滤器出现无法修补的渗漏时更换。

——或空气过滤终阻力取值参照过滤器生产厂家出厂资料,无论测量的数值如何,当送风量下降至设计风量的下限时,过滤器应清洗或更换。

C、在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差公差控制在±3Pa。(WHO 药品GMP指南)设计压差过低,而公差范围过大,则可能发生倒流。

D、要维持不同的压差,在不同级别的洁净室之间安装气锁要控制压差在验证的范围。

E、设置送风机组故障警报系统,用户确认收到报警后方能撤销。

F、在最初的空调系统确认中,要对房间的压差及压差梯度项目进行测试,直至合格,要有完整的记录。

G、日常的压差监控:

——每天或每班要有压差记录,其数据归入有关文档中,

——对压差减少的过程记录(例如:气锁室门的打开)比单记录压差绝对值更为重要,压差的短暂失去更需要关注。

H、尽量减少由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量,并在以后门开启状态下,保证气流方向是向外的,以便把带入的污染减小到最低程度。门开启方向为气压高的一方。

I、定期的维护各门封和进去通道。

J、需要连续监控的参数,应设定警戒限度和纠偏限度。

 

四、洁净室风速、换气次数的控制

4.1、风速、换气次数的风险(风速、换气次数其实是同一个指标,通过测风口风速计算出房间的换气次数)

4.1.1、换气次数影响洁净度和人员的舒适度。

4.1.2、换气次数不足不能有效的阻止室外的污染侵入室内换热保持室内的压力

4.1.3  换气次数影响形成良好的气流组织,迅速有效的排除室内污染。

4.1.4  换气次数不够将控制不了污染源,增加污染发生量。

 

4.2、风险控制的基本方法

4.2.1、在准确计算送风风量的基础上,合理设计新风口的尺寸和数量。

4.2.2、按照GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范,新风应取下列的最大值:A补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量B、室内每人新鲜空气量不小于40m³/h.

 

4.3、 换气次数的设计

4.3.1、2010版《药品生产质量管理规范》未对换气次数要求

4.3.2、药品GMP指南  厂房设施与设备基本要求:

       换气次数:同ISPE2009版要求

            A级: 只测风速(0.36~0.54m/s

            B级: 40—60次/小时

C级: 20—40次/小时

D级: 6—20次/小时

4.3.3、换气次数的定义:每小时进入空间的风量除以该空间的体积。

4.3.4、微粒的控制很大程度决定了换气次数的设计。

4.3.5、在较好的气流组织下,足够的净化送风量不仅能保证洁净室的正压,同时对洁净系统的自净时间影响很大。而自净时间将直接影响洁净室的动态性能。

4.3.6、自净时间

2010版GMP无菌药品附录基本要求:

第十条  应当应按下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:

生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15-20分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

A、自净时间的风险

自净时间代表系统的“恢复能力”,自净能力不足,导致污染长时间存在,可能增加污染的几率;它是系统排出污染能力的指标。

B、风险控制的基本方法:

1、有限通风,达到换气次数,使自净时间达到设计要求。

GMP要求关键区域从动态到静态的自净时间应达到15-20min(指导值)。

2、自净时间的验证可参与《洁净室施工及验收规范》GB50591-2010。

静态:指所有生产设备均已安装就绪,但没有生产活动且无操作人员在场的状态。(2010版GMP无菌药品附录)

动态:指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。(2010版GMP无菌药品附录)

自净:当生产停止,人员离开现场,洁净室开始“复原”,即从“动态”变为“静态”。15-20分钟(指导值)自净后,洁净室应恢复到和供应气流相同的洁净等级。

一个特定洁净室的“恢复”时间是系统整体性能的很好指导值。

3、降低自净时间风险的措施

自净时间将直接影响洁净室的动态能力。

A、净化系统恢复性测试的目的是证明洁净室在受到来自内部的污染后恢复标准         要求的洁净度的能力。在最初的空调系统确认中,要反复对确认自净时间进行测 试,直至合格,要有完整的记录。

B、对新系统或重要改造后的系统进行连续三次的静态测试,三次试验通常分别在三天完成。然后进行连续两周的模拟动态监测。

C、对于已有系统的年度再验证,可以仅进行一次静态测试,动态监控可在生产时同步进行,或通过回顾过去一年的动态监测记录的形式完成。


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